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Artículo de revisión
Senescencia celular: mecanismos biológicos y avances terapéuticos en
enfermedades relacionadas con el envejecimiento
Cellular senescence: biological mechanisms and therapeutic advances in age-
related diseases
Gabriela Salomé Morales Ramos*
Profesional Independiente
Ambato - Ecuador
gabriela.morales.pro@gmail.com
https://orcid.org/0009-0005-4608-2202
*Correspondencia:
gabriela.morales.pro@gmail.com
Cómo citar este artículo:
Morales, G. (2026). Senescencia celular:
mecanismos biológicos y avances
terapéuticos en enfermedades relacionadas
con el envejecimiento. Esprint Investigación,
5(1), 481-504.
https://doi.org/10.61347/ei.v5i1.263
Recibido: 30 de enero de 2026
Aceptado: 3 de marzo de 2026
Publicado: 9 de marzo de 2026
Resumen:
La senescencia celular es un proceso caracterizado por la detención
irreversible del ciclo celular y la secreción del fenotipo secretor asociado a la senescencia
(SASP), el cual desempeña un papel dual en la fisiología y en la patología del
envejecimiento. En condiciones fisiológicas, contribuye a la reparación tisular y al
mantenimiento de la homeostasis; sin embargo, su acumulación progresiva favorece la
disfunción celular y tisular, promoviendo el desarrollo de enfermedades relacionadas
con la edad, como las enfermedades cardiovasculares, neurodegenerativas, metabólicas,
renales, pulmonares y diversos tipos de cáncer. El objetivo del presente estudio es
analizar y sintetizar la evidencia actual sobre esta dualidad biológica y examinar el
potencial terapéutico de las estrategias senoterapéuticas emergentes. Entre estas, los
senolíticos eliminan selectivamente las células senescentes mediante la inducción de
apoptosis administrada de forma intermitente, mientras que los senomórficos, como la
metformina y la rapamicina, modulan los efectos del SASP sin inducir muerte celular.
Asimismo, la inmunoterapia representa un enfoque innovador al potenciar la capacidad
del sistema inmunitario para reconocer y eliminar células senescentes mediante
estrategias como las células CAR-T, CAR-NK, los anticuerpos dirigidos y las vacunas
senolíticas. En conjunto, estos avances posicionan a la senescencia celular como un
objetivo terapéutico clave para la prevención y el tratamiento de enfermedades crónicas
asociadas al envejecimiento.
Palabras clave: Inmunoterapia, SASP, senescencia celular, senolíticos, senomórficos.
Abstract: Cellular senescence is a process characterized by the irreversible arrest of the cell cycle
and the secretion of the senescence-associated secretory phenotype (SASP), which plays a dual
role in the physiology and pathology of aging. Under physiological conditions, it contributes to
tissue repair and the maintenance of homeostasis; however, its progressive accumulation promotes
cellular and tissue dysfunction, favoring the development of age-related diseases, including
cardiovascular, neurodegenerative, metabolic, renal, pulmonary disorders, and various types of
cancer. The objective of the present study is to analyze and synthesize current evidence regarding
this biological duality and to examine the therapeutic potential of emerging senotherapeutic
strategies. Among these, senolytics selectively eliminate senescent cells through intermittently
administered apoptosis induction, whereas senomorphics, such as metformin and rapamycin,
modulate the effects of the SASP without inducing cell death. Additionally, immunotherapy
represents an innovative approach by enhancing the ability of the immune system to recognize
and eliminate senescent cells through strategies including CAR-T cells, CAR-NK cells, targeted
antibodies, and senolytic vaccines. Collectively, these advances position cellular senescence as a
key therapeutic target for the prevention and treatment of chronic diseases associated with aging.
Keywords: Cellular senescence, immunotherapy, SASP, senolytics, senomorphics.
Copyright: Derechos de autor 2026 Gabriela
Salomé Morales Ramos.
Esta obra está bajo una licencia internacional
Creative
Commons Atribución-
NoComercial 4.0.
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1. Introducción
La senescencia celular es un proceso biológico caracterizado por la detención replicativa esencialmente
irreversible, la resistencia a la apoptosis y, con frecuencia, una serie de alteraciones metabólicas que
incluyen el aumento en la síntesis de proteínas, el incremento de la glucólisis, la disminución de la
oxidación de ácidos grasos, una mayor producción de especies reactivas de oxígeno (ROS) y, en
ocasiones, la adquisición de un fenotipo secretor asociado a la senescencia (SASP).
Este fenómeno fue descrito por primera vez in vitro en fibroblastos humanos en 1961, cuando se
observó que, pese a perder la capacidad proliferativa, las células permanecían viables. Con el tiempo,
la senescencia celular se ha vinculado estrechamente al envejecimiento y a la aparición de
enfermedades relacionadas con la edad (Wissler et al., 2020).
En los primeros años de la década de 1960, el hallazgo de Leonard Hayflick desafió la creencia
prevalente de que las células cultivadas fuera del organismo podían dividirse indefinidamente.
Hayflick demostró que las células somáticas humanas solo podían experimentar alrededor de 50
divisiones poblacionales antes de entrar en un estado no proliferativo, fenómeno denominado
“senescencia celular”, cuyo límite replicativo se conoce como “límite de Hayflick”. Desde entonces,
múltiples investigaciones han caracterizado la senescencia como un fenotipo complejo y multifactorial,
que se desarrolla de forma progresiva y está acompañado de cambios sustanciales en la morfología, la
expresión génica y el metabolismo celular (Eppard et al., 2024).
Estudios recientes han evidenciado que la senescencia también está implicada en la fisiopatología
de múltiples enfermedades crónicas relacionadas con la edad, como la aterosclerosis, la fibrosis
pulmonar, la esteatosis hepática, la osteoartritis, el cáncer y la enfermedad de Alzheimer. Esto sugiere
que las células senescentes podrían desempeñar un papel causal en la génesis de estas patologías; sin
embargo, los mecanismos específicos de su participación aún no se comprenden completamente
(Kwon et al., 2019).
Cabe destacar que la senescencia celular no es únicamente perjudicial. Existe evidencia que
confirma su participación en procesos fisiológicos esenciales como el desarrollo embrionario, el
embarazo, la respuesta inmunitaria, la cicatrización de heridas, la renovación tisular y la defensa contra
tumores, así como en la fibrosis, las enfermedades cardiovasculares y ciertos tipos de cáncer (Wissler
et al., 2020; Kim & Kim, 2019).
La relevancia biológica de la senescencia es motivo de debate. Por un lado, se considera beneficiosa
por su papel en la supresión tumoral y en los procesos de desarrollo y reparación tisular. Por otro lado,
su persistencia y acumulación se relacionan con la pérdida de la capacidad regenerativa, lo que
conduce al envejecimiento, la degeneración de tejidos y la promoción de enfermedades crónicas. Por
lo tanto, la senescencia puede resultar beneficiosa o perjudicial según el contexto fisiológico, la edad y
el estado de salud del organismo (Kudlova et al., 2022). La inducción de la senescencia puede
desencadenarse por diversos estímulos internos y externos (Kwon et al., 2019).
Se trata de una respuesta celular compleja frente al estrés, en la que factores como la acumulación
de daño en el ADN y otros estímulos celulares por ejemplo, agresiones oncogénicas, metabolitos
reactivos, estrés proteotóxico (Wissler et al., 2020), disfunción mitocondrial, irradiación (Kudlova et al.,
2022), estrés oxidativo y toxicidad quimioterapéutica (Kwon et al., 2019) pueden inducir profundas
alteraciones en la cromatina, el transcriptoma y el secretoma, junto con la detención replicativa, la
sobreexpresión de inhibidores del ciclo celular como p16^INK4A y p21^CIP1, la disfunción metabólica,
la remodelación estructural y la resistencia a la apoptosis (Wissler et al., 2020). La figura 1 ilustra de
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manera esquemática los principales estímulos capaces de inducir la senescencia celular y las vías
moleculares que median este proceso.
Figura 1
Principales estímulos inductores de la senescencia celular y sus efectos moleculares asociados
Nota. Adaptado de Cellular Senescence: Molecular Targets, Biomarkers, and Senolytic Drugs, por Kudlova et al., 2022.
En su fase inicial, la senescencia se caracteriza por cambios morfológicos distintivos: las células
adoptan una forma aplanada y aumentan su tamaño. Este proceso está acompañado por la
reorganización de la cromatina nuclear y la pérdida de lamin B1; además, se incrementa la actividad
metabólica oxidativa en las mitocondrias y se activa la vía antiapoptótica SCAP. A ello se suman el
aumento de la actividad lisosómica y la inducción del SASP (Kudlova et al., 2022).
Además de la detención permanente del ciclo celular, las células senescentes presentan alteraciones
funcionales y estructurales en sus orgánulos mitocondrias, lisosomas, retículo endoplasmático y
núcleo, que incluyen aumento de la masa subcelular, defectos funcionales y cambios en la
comunicación intercelular mediante la liberación de metabolitos (Kwon et al., 2019).
Estas alteraciones, junto con los componentes del SASP citocinas proinflamatorias, quimiocinas,
proteasas de la matriz extracelular, lípidos bioactivos, microARN, otros ARN no codificantes y vesículas
extracelulares, pueden propagar la senescencia a células vecinas, inducir destrucción tisular, favorecer la
agregación proteica y provocar muerte celular en tejidos locales y distantes (Wissler et al., 2020).
En consonancia con lo anterior, la supresión selectiva de estas células constituye un objetivo de alto
interés en la investigación biomédica. Estudios recientes han demostrado que la eliminación selectiva
de células senescentes en modelos experimentales mejora o revierte diversas patologías asociadas al
envejecimiento, lo que refuerza la hipótesis de que estas células participan activamente en el deterioro
fisiológico.
Este interés ha impulsado programas de cribado farmacológico para identificar compuestos
senolíticos, algunos de los cuales se encuentran actualmente en fase de ensayos clínicos para
enfermedades relacionadas con la edad. Asimismo, el National Institutes of Health (NIH) financia una
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iniciativa a gran escala destinada a mapear las células senescentes y su heterogeneidad, de manera
análoga al Proyecto Genoma Humano (Eppard et al., 2024).
El envejecimiento poblacional representa uno de los principales desafíos sanitarios del siglo XXI,
debido al aumento sostenido de enfermedades crónicas y degenerativas asociadas a la edad, como las
patologías cardiovasculares, neurodegenerativas, metabólicas, pulmonares, renales y diversos tipos de
cáncer. En este contexto, el estudio de la senescencia celular ha emergido como un mecanismo
biológico central que, si bien cumple funciones protectoras como la supresión tumoral y la reparación
tisular, contribuye al deterioro progresivo de la homeostasis cuando las células senescentes se
acumulan de manera persistente.
De igual forma, la secreción prolongada del SASP favorece un estado inflamatorio crónico de bajo
grado, altera el microambiente tisular y promueve disfunción orgánica. No obstante, persisten vacíos
en la comprensión integral de los mecanismos moleculares implicados y en la evaluación crítica de las
estrategias terapéuticas dirigidas a modular o eliminar células senescentes, lo que limita la
consolidación de intervenciones efectivas y seguras en la práctica clínica.
El presente artículo tiene como objetivo analizar de manera integral los fundamentos biológicos de
la senescencia celular y su papel en la fisiopatología de enfermedades relacionadas con el
envejecimiento, así como examinar críticamente las principales estrategias senoterapéuticas
desarrolladas hasta la fecha. En particular, se abordan intervenciones no farmacológicas, compuestos
senomórficos, agentes senolíticos y aproximaciones inmunoterapéuticas, con el propósito de evaluar
su potencial traslacional, sus mecanismos de acción y sus implicaciones clínicas en la prevención y el
tratamiento de enfermedades asociadas a la edad.
2. Metodología
Este trabajo correspondió a una revisión narrativa de la literatura científica, basada en el análisis de
estudios experimentales in vitro, modelos animales e investigaciones clínicas disponibles sobre
senescencia celular y terapias senoterapéuticas.Se consultaron bases de datos internacionales como
PubMed, Scopus, Web of Science y Google Scholar, incluyendo publicaciones en inglés y español de
los últimos cinco años, sin excluir trabajos previos considerados de relevancia fundamental.
La selección de estudios se llevó a cabo en dos fases. En la primera, se realizó un análisis y revisión
de títulos y resúmenes, lo cual constituyó un primer filtro; en la segunda, se efectuó una lectura
completa e integral de los textos. Como criterios de inclusión, se consideraron aquellos estudios que
abordaron los mecanismos moleculares de la senescencia, el impacto del SASP en la fisiopatología de
enfermedades relacionadas con la edad y el desarrollo de intervenciones dirigidas a modular o
eliminar células senescentes.
Finalmente, la información se organizó de manera temática, integrando evidencia preclínica y
clínica, con el fin de ofrecer una visión crítica y actualizada del estado del conocimiento y de las
perspectivas terapéuticas en este campo.
3. Resultados
Vías de señalización en la inducción a la senescencia celular
La senescencia celular puede inducirse en contextos fisiológicos y patológicos por múltiples causas,
entre las cuales el acortamiento telomérico representa uno de los mecanismos más relevantes. Los
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telómeros son secuencias repetitivas de nucleótidos que protegen los extremos de los cromosomas
frente a la degradación o la fusión con cromosomas adyacentes. En cada división celular se pierden
entre 50 y 200 pares de bases en el extremo 3′ del ADN debido al problema de la replicación terminal.
La enzima telomerasa, también conocida como transcriptasa inversa de la telomerasa (TERT), añade
secuencias repetitivas a los extremos teloméricos para compensar su erosión progresiva. No obstante,
en la mayoría de las células somáticas su actividad es limitada, lo que conduce al acortamiento
telomérico progresivo y, en consecuencia, al envejecimiento celular (Calcinotto et al., 2019). Con el
tiempo, este daño puede ser reconocido como una rotura de doble cadena, activando de manera
persistente la respuesta al daño en el ADN (DDR), lo que puede inducir a las células a entrar en
apoptosis o en senescencia (Amaya-Montoya et al., 2020).
Debido a la multiplicidad de señales de estrés y vías efectoras implicadas, la senescencia celular se
asocia a una diversidad de fenotipos, cuyas características dependen del estímulo inductor, del tipo
celular, del tiempo transcurrido desde su inducción y del tejido en el que se localicen las células
senescentes. Sin embargo, existen efectores comunes en la mayoría de los estados senescentes descritos,
en particular las vías supresoras tumorales p53/ARF y RB/p16^INK4A, que actúan de manera
cooperativa e interconectada para bloquear el ciclo celular e implementar el programa senescente
(Roger et al., 2021; Prieto et al., 2020; Regulski, 2017).
La activación de una o ambas vías para la ejecución y el mantenimiento de la senescencia depende
del tipo de señal de estrés, del tejido, de la especie de origen y de posibles mecanismos compensatorios
frente a desequilibrios en la señalización intracelular (Roger et al., 2021). La figura 2 representa de
forma esquemática las principales vías de señalización que regulan la detención del ciclo celular
mediada por senescencia.
Figura 2
Pathways regulating senescence-mediated arres
Nota. Tomado de Senescence and aging: Causes, consequences, and therapeutic avenues, por D. McHugh y J. Gil, 2018.
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Una vez provocado el daño en el ADN, ya sea por inductores como el acortamiento telomérico o
el estrés oncogénico u oxidativo como se mencionó previamente (figura 2), este se traduce en una
mayor deposición de γH2AX y 53BP1 en la cromatina, lo que activa una cascada de quinasas que
involucra inicialmente a ATM y ATR, y posteriormente a CHK1 y CHK2, culminando en la activación
de p53. Esta proteína induce la transcripción del inhibidor de quinasas dependientes de ciclina
p21^CIP1, que a su vez bloquea la actividad de CDK4 y CDK6, provocando la hipofosforilación de
pRb y, en consecuencia, la salida del ciclo celular.
Aunque incrementos transitorios de p53 pueden inducir un estado de quiescencia y activar
procesos de reparación del ADN, en la senescencia se produce una inducción sostenida de p53, lo
cual es el resultado de daños persistentes en regiones genómicas resistentes a la reparación
denominadas segmentos de ADN con alteraciones de cromatina que refuerzan la senescencia, como
los telómeros. Esto mantiene de forma prolongada la expresión de p21^CIP1 y el arresto permanente
del ciclo celular.
Dada la relevancia de p53, existen mecanismos regulatorios adicionales. Por ejemplo, la inducción
de ARF, producto del locus INK4/ARF, secuestra a la ligasa de ubiquitina MDM2, contribuyendo así
al aumento y estabilización de los niveles de p53 (McHugh & Gil, 2018).
En el locus INK4/ARF residen tres supresores tumorales: p16^INK4a y ARF, ambos codificados
por el gen CDKN2A, y p15^INK4b, codificado por CDKN2B. Tanto p15^INK4b como p16^INK4a
son inhibidores de quinasas dependientes de ciclina (CDK), al igual que p21^CIP1, que actúa
uniéndose e inhibiendo CDK4 y CDK6. En contraste, ARF inhibe MDM2, estableciendo un punto de
convergencia funcional con la vía p53/p21^CIP1 (McHugh & Gil, 2018).
La presencia de tres supresores tumorales en apenas 35 kb confiere a este locus un papel regulador
clave, además de constituir una región frecuentemente mutada en cáncer. El locus INK4/ARF actúa
como un sensor molecular de senescencia. En células jóvenes, se encuentra epigenéticamente
silenciado mediante la deposición de marcas represivas como H3K27me3, reguladas por los
complejos Polycomb PRC1 y PRC2. La alteración de la actividad de estos complejos por ejemplo,
mediante la reducción de la expresión de componentes como BMI1, CBX7 o EZH2 provoca la
desrepresión de p16^INK4a e induce la senescencia.
Aunque aún se debate el mecanismo exacto de reclutamiento de los complejos Polycomb al locus
INK4/ARF, se ha propuesto que ANRIL, un ARN largo no codificante transcrito de forma divergente
desde este locus, así como factores de transcripción de la familia homeobox, podrían participar en
este proceso (McHugh & Gil, 2018).
Por otra parte, durante la senescencia, la desmetilasa de histonas H3K27 conocida como JMJD3
participa en la eliminación de marcas represivas en el locus INK4/ARF, facilitando su activación. La
inducción de INK4/ARF se ha observado en tejidos durante el envejecimiento fisiológico. En
particular, p16^INK4a es considerado un biomarcador del envejecimiento y, con algunas excepciones
como la senescencia inducida durante el desarrollo, constituye uno de los marcadores más robustos
de senescencia celular (McHugh & Gil, 2018).
Las proteínas p53 y p21 desempeñan un papel esencial en la fase inicial de la senescencia, durante
la cual las células cesan su proliferación pero mantienen actividad metabólica. Una vez superado un
punto crítico, la senescencia se vuelve irreversible y entra en una fase de mantenimiento regulada
predominantemente por la vía p16^INK4a/pRb. En esta etapa, la expresión de p16 aumenta de
manera significativa; estudios recientes han demostrado que esta proteína desempeña un papel
central en la consolidación del arresto permanente (Kudlova et al., 2022).
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El momento de la salida definitiva del ciclo celular puede variar según la fase en la que se produjo
el daño. Por ejemplo, una célula que sufre daño en la fase G2 tardía abandona el ciclo más rápidamente
que una célula dañada en G2 temprana (Kumar et al., 2023). Generalmente, el arresto proliferativo de
las células senescentes se asocia con un bloqueo en la fase G1, evitando así el inicio de la replicación
del ADN en células dañadas.
No obstante, también puede establecerse en G2 para impedir la mitosis en presencia de daño
genómico. Dado que este arresto tiene como finalidad evitar la propagación de mutaciones en células
dañadas o transformadas, su mantenimiento requiere un control estricto mediado por reguladores
clave del ciclo celular que responden a señales inductoras de senescencia, tanto extracelulares como
intracelulares, y cuya expresión génica varía según la naturaleza del estímulo activador (Roger et al.,
2021).
El SASP
El fenotipo secretor asociado a la senescencia (SASP, por sus siglas en inglés) se refiere a un estado en
el cual las células senescentes liberan una amplia variedad de moléculas bioactivas que median
diversos efectos fisiológicos y patológicos. Entre sus componentes se incluyen citocinas
proinflamatorias, quimiocinas, factores de crecimiento, factores angiogénicos y metaloproteinasas de
la matriz extracelular.
Las múltiples actividades biológicas inducidas por los factores que conforman el SASP sugieren que
este interactúa con células locales y circundantes, constituyendo un mecanismo clave de regulación
del microambiente tisular. No obstante, dicha regulación puede resultar beneficiosa o perjudicial
dependiendo de la naturaleza de los factores secretados, el tipo celular implicado, el tejido en el que se
produce, la duración de la secreción (aguda o crónica) y los estímulos que la desencadenan (Zhu et al.,
2021; Eppard et al., 2024; Kowald et al., 2020).
Origen y caracterización del SASP
Inicialmente, se observó que los fibroblastos senescentes podían estimular el crecimiento de células
cancerosas mediante factores secretados. En 2008, este hallazgo fue ampliado y formalmente
conceptualizado con la descripción del fenotipo secretor asociado a la senescencia (SASP). A partir de
entonces, la percepción sobre los efectos de las células senescentes cambió de manera significativa, ya
que dejaron de considerarse únicamente como células con detención proliferativa intrínseca para ser
reconocidas también como moduladoras extrínsecas del microambiente celular (Huna et al., 2024;
Wissler et al., 2020; Regulski, 2017).
El SASP fue descrito por primera vez en 2008 en tres estudios independientes. El primero lo
identificó en fibroblastos sometidos a senescencia replicativa o inducida por irradiación gamma, donde
se observó la secreción de citocinas, quimiocinas (como IL-6 e IL-8) y factores de crecimiento (entre
ellos GRO y HGF). Resultados similares se obtuvieron en células epiteliales y líneas tumorales tratadas
con agentes quimioterapéuticos, así como en biopsias de pacientes con cáncer de próstata sometidos a
quimioterapia (Huna et al., 2024; Wissler et al., 2020; Regulski, 2017).
El segundo estudio evidenció un aumento en la transcripción de factores secretados durante la
senescencia inducida por el oncogén RAF en fibroblastos y melanocitos humanos. Los autores
demostraron que la IL-6 desempeñaba un papel central en el SASP de células senescentes inducidas
por oncogenes (OIS), actuando tanto de manera autocrina como paracrina (Huna et al., 2024; Wissler
et al., 2020; Regulski, 2017).
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El tercer trabajo se centró en el receptor de IL-8, CXCR2, y en sus ligandos, los cuales reforzaban la
senescencia en fibroblastos en el contexto de la senescencia replicativa y de la inducida por el oncogén
MEK. Asimismo, se reportó un aumento en la regulación de otros factores secretados, como IL-6 e IL-
1α (Huna et al., 2024; Wissler et al., 2020; Regulski, 2017).
En conjunto, estos estudios demostraron que el SASP constituye no solo un sello distintivo de las
células senescentes, sino también una característica funcional que modifica sustancialmente el impacto
de dichas células en el tejido (Huna et al., 2024; Wissler et al., 2020; Regulski, 2017).
Componentes
Los principales componentes del SASP incluyen citocinas proinflamatorias como la interleucina-6 (IL-
6), la interleucina-8 (IL-8) y la interleucina-1 (IL-1). Además, se han identificado otras quimiocinas que
se unen al receptor de IL-8, denominado receptor de quimiocinas con motivo C-X-C 2 (CXCR2), entre
ellas CXCL-2, CXCL-3 y CXCL-5, las cuales representan componentes relevantes del SASP en el
contexto de la senescencia inducida por oncogenes (OIS). Asimismo, se han descrito otras quimiocinas
como CCL-2 (MCP-1), CCL-20 (MIP-3), CCL-7 (MCP-3), CXCL-4 (PF-4), CXCL-1 (GRO-α) y CXCL-12
(SDF-1) como parte del SASP tanto en células sometidas a OIS como en aquellas en senescencia
replicativa (Calcinotto et al., 2019; Kumar et al., 2023).
Las células senescentes también secretan factores de crecimiento, entre los que se incluyen diversas
proteínas fijadoras del factor de crecimiento similar a la insulina (IGFBPs), capaces de modular la vía
del factor de crecimiento similar a la insulina (IGF). Se ha demostrado que el IGF puede actuar como
un potente inductor de la senescencia (Calcinotto et al., 2019; Kumar et al., 2023).
Otros componentes relevantes del SASP son las metaloproteinasas de matriz (MMPs), como MMP-
1 y MMP-3, que además funcionan como moduladores de la senescencia al degradar moléculas como
IL-8, IL-1, VEGF y diversas quimiocinas de las familias CXCL y CCL. Adicionalmente, las células
senescentes secretan serin-proteasas, entre ellas el activador del plasminógeno tipo uroquinasa (uPA),
el activador del plasminógeno tipo tisular (tPA), sus respectivos receptores, así como los inhibidores
de estas proteasas (PAI-1 y PAI-2) (Calcinotto et al., 2019; Kumar et al., 2023).
Finalmente, el SASP también incluye componentes no macromoleculares, como el óxido nítrico
(NO) y las especies reactivas de oxígeno (ROS), que pueden modular el fenotipo de células vecinas e
influir de manera significativa en el microambiente tisular (Calcinotto et al., 2019; Kumar et al., 2023).
Regulación del SASP
La composición específica de los factores secretados que integran el SASP depende principalmente del
tipo celular y del estímulo inductor de la senescencia. No obstante, numerosos efectores clave y
mecanismos reguladores son compartidos en distintos contextos. Entre los principales reguladores
transcripcionales del SASP destacan el factor nuclear κB (NF-κB) y la proteína de unión al potenciador
CCAAT/enhancer-binding protein beta (C/EBPβ).
Asimismo, otros mediadores como el daño en el ADN, la quinasa p38α MAPK, la vía de
señalización mTOR, la proteína de leucemia de linaje mixto 1 (MLL1) y el factor de transcripción
GATA4 participan en su regulación. Recientemente, se ha propuesto que la detección de cromatina
citoplasmática mediante la vía cGAS/STING constituye un mecanismo relevante en la inducción del
SASP (McHugh & Gil, 2018; Calcinotto et al., 2019; Wang et al., 2024; Roger et al., 2021; Kritsilis et al.,
2018).
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Existen además mecanismos adicionales de control. Por ejemplo, mTOR regula la traducción de IL-
1α, modulando así la actividad del SASP. De igual manera, mTOR influye indirectamente en la función
de ZFP36L1, una proteína de unión al ARN que reconoce elementos ricos en AU localizados en el
extremo 3′ de transcritos inflamatorios y promueve su degradación.
Otro nivel de regulación implica el remodelado global de amplificadores en células senescentes,
donde el reclutamiento de BRD4 hacia superamplificadores asociados a genes del SASP resulta esencial
para su expresión (McHugh & Gil, 2018; Calcinotto et al., 2019; Wang et al., 2024; Roger et al., 2021;
Kritsilis et al., 2018).
La compleja y heterogénea composición del SASP permite que distintos subconjuntos, como los
secretomas enriquecidos en TGF-β y los de perfil proinflamatorio, sean regulados de manera
independiente. En este contexto, la rama proinflamatoria del SASP está principalmente controlada por
la señalización mediada por IL-1. De hecho, IL-1α reproduce parcialmente el fenotipo inflamatorio del
SASP in vitro, mientras que la inhibición del inflamasoma NLRP3, responsable del procesamiento de
IL-1β, atenúa significativamente su actividad. En contraste, la señalización yuxtacrina de la vía Notch
promueve la secreción de un secretoma enriquecido en TGF-β, lo que evidencia la existencia de rutas
regulatorias diferenciadas que determinan las propiedades funcionales del SASP en distintos contextos
celulares (McHugh & Gil, 2018; Calcinotto et al., 2019; Wang et al., 2024; Roger et al., 2021; Kritsilis et
al., 2018).
Funciones
Las funciones del SASP son diversas y dependen en gran medida del contexto biológico y de las
características de las células receptoras. Entre los efectos descritos se incluyen la protumorigénesis (vía
paracrina), la inmunomodulación (vía paracrina), el reforzamiento de la senescencia (vías paracrina y
autocrina) y la modulación del microambiente tisular (vía paracrina) (Salama et al., 2014).
Además de la función supresora de tumores intrínseca a la senescencia, la cual puede reforzarse
mediante un bucle de retroalimentación autocrina del SASP, también se han descrito efectos
contradictorios de carácter protumorigénico. Se ha demostrado que proteínas secretadas por
fibroblastos dérmicos humanos senescentes promueven la proliferación y transformación maligna de
células epiteliales premalignas (Salama et al., 2014).
Estos efectos paracrinos incluyen la estimulación de la transición epitelio-mesénquima, la invasión
celular, la angiogénesis tumoral y la alteración morfológica del tejido, procesos mediados por citocinas
proinflamatorias como IL-6 e IL-8, así como por VEGF, CCL5 y la metaloproteasa MMP3 (Salama et
al., 2014; McHugh & Gil, 2018). Asimismo, el SASP puede favorecer el crecimiento tumoral a través de
mediadores como GROα y osteopontina (McHugh & Gil, 2018). No obstante, la actividad
protumorigénica paracrina del SASP parece ser más relevante en células previamente predispuestas a
la transformación maligna (Salama et al., 2014).
Un aspecto clave es el efecto del SASP sobre células normales. Estudios realizados por los grupos
de Peeper y Gil mostraron que componentes como IL-6, IL-8, GROα e IGFBP-7 tienden a reforzar la
senescencia en las células que los secretan más que a inducirla en células vecinas no transformadas
(McHugh & Gil, 2018; Salama et al., 2014). Sin embargo, investigaciones más recientes han demostrado
que ciertos factores del SASP, como IL-1β, sí pueden inducir senescencia en células normales.
En este proceso, IL-1β requiere su procesamiento por la caspasa-1 activada por el inflamasoma, lo
que implica que este complejo no solo participa en la propagación local de la inflamación, sino también
en la transmisión de la senescencia dentro del microambiente tisular. Aun así, dicha propagación
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parece estar regulada, ya que la transmisibilidad del fenotipo senescente disminuye progresivamente
con cada transferencia sucesiva (Salama et al., 2014).
En células estrelladas hepáticas (HSCs) murinas, el eje inflamasoma–IL-1β también actúa como
efector inicial de la senescencia. En modelos asociados a obesidad, la producción microbiana intestinal
de ácido desoxicólico (DCA) induce senescencia en HSCs, cuyo SASP ejerce efectos paracrinos
protumorigénicos sobre hepatocitos expuestos al carcinógeno DMBA (Salama et al., 2014).
Una de las funciones más relevantes del SASP es el reclutamiento del sistema inmunitario para
facilitar la eliminación de células senescentes y contribuir a la inmunidad antitumoral (McHugh & Gil,
2018; Salama et al., 2014). El SASP promueve la activación y movilización de células inmunitarias tanto
innatas como adaptativas. En un modelo murino de cáncer hepático impulsado por H-ras, se demostró
que la reactivación de la vía p53 inducía regresión tumoral a través de la senescencia y no de la
apoptosis, promoviendo la infiltración de células NK y otros efectores innatos responsables de la
eliminación tumoral.
Posteriormente, se evidenció que el reclutamiento de células NK dependía de la quimiocina CCL2
y que su actividad citotóxica estaba mediada por el receptor NKG2D (Salama et al., 2014). En sistemas
inmunes completos, las respuestas de linfocitos T CD4+ contra oncogenes activados también resultan
cruciales para la eliminación de células senescentes, fenómeno conocido como vigilancia inmunitaria
de la senescencia.
Asimismo, se ha observado que células inmunes infiltrantes en lesiones neoplásicas tempranas
presentan activación focal de p16, lo que sugiere que las actividades paracrinas del SASP no solo
permiten el reclutamiento inmunitario, sino que podrían también inducir senescencia en estas células.
Sin embargo, las funciones específicas de la senescencia en células inmunes requieren mayor
validación experimental (Salama et al., 2014).
Más allá de la comunicación intercelular, la senescencia desempeña un papel relevante en la
integridad arquitectónica tisular. En modelos murinos de lesión hepática crónica, las HSCs activadas
inicialmente secretan factores profibróticos; no obstante, al entrar en senescencia, adoptan un perfil
SASP caracterizado por citocinas proinflamatorias y MMPs que degradan componentes de la matriz
extracelular, favoreciendo un efecto fibrolítico y limitando la fibrosis hepática (Salama et al., 2014;
McHugh & Gil, 2018). En ausencia de p53, las HSCs no alcanzan la senescencia y continúan
promoviendo fibrosis. La eliminación inmunitaria de HSCs senescentes por células NK y macrófagos
es esencial para una adecuada reparación tisular.
En cuanto a los mecanismos desencadenantes, se ha identificado que hepatocitos dañados
incrementan la secreción de la proteína matricelular CCN1, la cual induce senescencia en HSCs
mediante su unión a la integrina α6β1. Este mecanismo también ha sido descrito en cicatrización
cutánea y en otros contextos tisulares, lo que sugiere un papel generalizado de CCN1 en la regulación
de la senescencia y la reparación (Salama et al., 2014).
Finalmente, el SASP se ha vinculado estrechamente con el envejecimiento y la inflamación crónica
asociada a la edad (“inflammaging”). Modelos senolíticos han demostrado que la eliminación de
células senescentes reduce niveles de IL-6 e IL-1β en múltiples órganos envejecidos, lo que refuerza la
idea de que el SASP contribuye significativamente al deterioro tisular relacionado con la edad
(McHugh & Gil, 2018; Amaya-Montoya et al., 2020).
En conjunto, las funciones del SASP no son mutuamente excluyentes. Dentro de un mismo
microambiente, la compleja red de interacciones celulares y extracelulares puede generar efectos
heterogéneos que dependen del tipo celular y de su estado fisiopatológico. Comprender y modular los
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efectos netos de esta red de señalización representa un desafío considerable, pero también una
oportunidad terapéutica prometedora en el contexto del cáncer, la fibrosis y el envejecimiento (Salama
et al., 2014).
Senescencia y envejecimiento
La acumulación aberrante de células senescentes, ya sea por disminución en su eliminación o por
inducción crónica sostenida, puede contribuir al desarrollo de diversas patologías asociadas al
envejecimiento. Este proceso degenerativo se caracteriza por pérdida de la homeostasis tisular, menor
capacidad regenerativa, deterioro funcional de órganos y mayor riesgo de enfermedades como
Alzheimer, enfermedades cardiovasculares y cáncer (Roger et al., 2021; Zhang et al., 2022).
La relación entre senescencia celular y envejecimiento se evidencia en la acumulación progresiva de
estas células en múltiples tejidos, especialmente en disfunciones relacionadas con la edad. Por ejemplo,
se observa mayor cantidad de células senescentes en tejido adiposo de mujeres ancianas frágiles en
comparación con mujeres con envejecimiento saludable. Además, estas células se encuentran en sitios
afectados por enfermedades crónicas incluso en individuos jóvenes (Roger et al., 2021; Zhang et al.,
2022).
Estudios experimentales muestran que el trasplante de pocas células senescentes acelera el
envejecimiento en ratones jóvenes sanos. En contraste, su eliminación o reducción atenúa fenotipos de
envejecimiento, disminuye fragilidad, mejora la salud y aumenta la esperanza de vida en modelos
murinos envejecidos (Roger et al., 2021; Zhang et al., 2022).
Dado el papel de la senescencia y del SASP en el envejecimiento, resulta fundamental entender los
mecanismos específicos mediante los cuales este proceso contribuye a las patologías relacionadas con
la edad, para así desarrollar estrategias terapéuticas dirigidas (McHugh & Gil, 2018).
Enfermedades relacionadas con la senescencia en el envejecimiento
Sarcopenia
La sarcopenia se caracteriza por la pérdida progresiva de masa y función del músculo esquelético
durante el envejecimiento, asociada con fragilidad, mayor riesgo de caídas, lesiones y aumento de
mortalidad. En músculo de ratas envejecidas se identifican marcadores de senescencia, como
p16^INK4a^ y p21^CIP1^, junto con miofibras atróficas. Con la edad, también disminuye la capacidad
regenerativa, en parte por la entrada de células satélite musculares (SCs) en senescencia tras lesiones
(Moiseeva et al., 2023).
En ratones geriátricos, las SCs muestran aumento de SA-β-gal, niveles elevados de p15^INK4b^,
p16^INK4a^ e Igfbp5 y activación de la vía p38α/p38β. Estas alteraciones retrasan la regeneración tras
lesión y reducen la formación de nuevas miofibras, incluso tras trasplante en ratones jóvenes. La
senescencia de SCs envejecidas se asocia con autofagia y mitofagia deficientes, acumulación de
mitocondrias disfuncionales y exceso de ROS. Además, la sobreexpresión de TGF-β altera el equilibrio
entre pSmad3 y Notch e incrementa inhibidores de CDK como p15^INK4b^, p16^INK4a^, p21^CIP1^
y p27^KIP1^ (Moiseeva et al., 2023).
La eliminación de SCs senescentes mejora la capacidad de las células restantes para formar nuevas
colonias. La inhibición de p38 o p16^INK4a^ previene la senescencia y mejora la función muscular en
ratones geriátricos (McHugh & Gil, 2018). Otros tipos celulares del músculo envejecido también
muestran senescencia: los progenitores fibro-adipogénicos (FAPs) presentan altos niveles de
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p15^INK4b^, p16^INK4a^ y p21^CIP1^ en ratones progeroides BubR1, contribuyendo a la
regeneración muscular defectuosa observada en estos modelos (Moiseeva et al., 2023).
Fibrosis pulmonar idiopática
La fibrosis pulmonar idiopática (FPI) es una enfermedad intersticial crónica que afecta principalmente
a personas mayores, con edad media de diagnóstico cercana a los 70 años. Se caracteriza por daño
epitelial progresivo, inflamación persistente y acumulación excesiva de proteínas de la matriz
extracelular, especialmente colágeno, en el intersticio pulmonar.
Este proceso genera tejido cicatricial, distorsiona la arquitectura pulmonar y reduce
progresivamente la función respiratoria (McHugh & Gil, 2018; Moiseeva et al., 2023; Calcinotto et al.,
2019). Entre los factores de riesgo destacan el tabaquismo y la exposición prolongada a toxinas
ambientales (Calcinotto et al., 2019).
Células epiteliales alveolares, endoteliales y fibroblastos experimentan senescencia en los pulmones
de pacientes con FPI. Los fibroblastos senescentes secretan un fenotipo SASP con propiedades
profibróticas, incluyendo TGF-β, MMP2 y MMP12, que promueven la fibrogénesis mediante señales
parácrinas.
En modelos murinos envejecidos, los miofibroblastos pulmonares senescentes muestran resistencia
a la apoptosis, asociándose con resolución deficiente de la fibrosis. Este fenómeno se relaciona con la
sobreexpresión de Nox4, una enzima productora de ROS que altera la homeostasis redox e interfiere
con la respuesta antioxidante mediada por Nrf2 (Moiseeva et al., 2023; Calcinotto et al., 2019).
Aproximadamente un tercio de los casos de FPI presenta una base genética identificable.
Mutaciones en genes del mantenimiento telomérico, como TERT y TERC, se detectan en cerca del 25%
de los pacientes, acelerando el acortamiento de los telómeros y favoreciendo la senescencia celular
pulmonar. Dado que las ROS también contribuyen al daño telomérico, se plantea un papel importante
del estrés oxidativo en casos esporádicos (Calcinotto et al., 2019).
Estudios experimentales muestran que la eliminación selectiva de células senescentes o la inhibición
de ROS atenúan la fibrosis pulmonar en modelos murinos tratados con bleomicina. Estos hallazgos
respaldan que estrategias terapéuticas dirigidas a la senescencia celular y al estrés oxidativo podrían
constituir alternativas prometedoras para el tratamiento de la FPI (Calcinotto et al., 2019; Moiseeva et
al., 2023).
Glaucoma
El glaucoma es una de las principales causas de ceguera irreversible y se caracteriza por la
degeneración progresiva del nervio óptico, lo que reduce el campo visual y puede causar pérdida
permanente de la visión. La forma más frecuente es el glaucoma primario de ángulo abierto (GPAA)
(Calcinotto et al., 2019). En adultos mayores, el GPAA se asocia con un aumento de la presión
intraocular debido a la mayor resistencia al drenaje del humor acuoso a través de la malla trabecular
(Calcinotto et al., 2019; Moiseeva et al., 2023). Esta presión elevada es el principal factor que provoca
la muerte de las células ganglionares de la retina (CGR).
La senescencia celular juega un papel clave en la fisiopatología del glaucoma. En pacientes con
GPAA se observa un aumento de la actividad SA-β-gal en córnea, esclera y estructuras de drenaje
ocular, así como una mayor expresión del gen Cdkn2a en la retina de modelos experimentales
(Moiseeva et al., 2023). La presión intraocular elevada puede inducir la expresión de SIX6, un factor de
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transcripción tipo homeobox implicado en el desarrollo ocular. Una variante de riesgo de SIX6
(His141Asn) aumenta la susceptibilidad al GPAA al promover la expresión de p16^INK4a, induciendo
senescencia y degeneración de las CGR.
La ausencia de p16^INK4a en modelos murinos knockout protege frente a la muerte celular
inducida por presión intraocular elevada (Calcinotto et al., 2019; Moiseeva et al., 2023). Además, la
senescencia de las CGR parece tener un efecto perjudicial en etapas tempranas del daño glaucomatoso.
En modelos de hipertensión ocular aguda, la sobreexpresión de la quinasa de unión a Tank 1 (TBK1)
regula positivamente p16^INK4a y promueve un fenotipo senescente en estas células (Moiseeva et al.,
2023; Calcinotto et al., 2019).
En conjunto, la evidencia sugiere que la senescencia celular contribuye activamente al desarrollo y
progresión del glaucoma, constituyendo un mecanismo clave en la pérdida de células ganglionares de
la retina y en la degeneración óptica asociada a la enfermedad.
Enfermedades neurodegenerativas
La edad avanzada constituye el principal factor de riesgo para el desarrollo y progresión de
enfermedades neurodegenerativas, como Alzheimer, Parkinson, esclerosis lateral amiotrófica y
esclerosis múltiple. Estas patologías comparten una característica central: la pérdida progresiva de
neuronas y sinapsis, lo que conduce a deterioro funcional gradual. Además, presentan mecanismos
comunes como neuroinflamación, daño en el ADN, alteración de la proteostasis, estrés oxidativo y
disfunción mitocondrial, estrechamente vinculados con la senescencia celular.
Diversos estudios in vitro e in vivo han demostrado que múltiples poblaciones del sistema nervioso
central adquieren un fenotipo senescente. Entre ellas se incluyen astrocitos, microglía,
oligodendrocitos, células madre neuronales e incluso neuronas postmitóticas, lo cual es relevante dada
su naturaleza no proliferativa (Moiseeva et al., 2023).
En pacientes con Alzheimer y Parkinson se detectan niveles elevados de moléculas
proinflamatorias, incluidas diversas interleucinas, fenómeno denominado neuroinflamación. Las
células senescentes en el tejido cerebral podrían constituir una fuente significativa de estas citocinas
proinflamatorias (Kritsilis et al., 2018; Calcinotto et al., 2019). Astrocitos de la corteza frontal de
pacientes con Alzheimer muestran mayor expresión de p16, γ-H2AX y MMP1 que controles de edad
similar. Sin embargo, aún no se ha definido cómo estas alteraciones contribuyen directamente a la
progresión de la enfermedad.
En modelos murinos de Parkinson, los astrocitos senescentes alteran la neurogénesis y aceleran la
neurodegeneración, mientras que su eliminación retrasa el deterioro cognitivo. Estudios en tejido
cerebral humano muestran un incremento en la expresión de marcadores de senescencia en pacientes
con esta patología. No obstante, la evidencia aún es limitada para establecer vínculos causales
definitivos entre senescencia celular y neurodegeneración (Calcinotto et al., 2019).
Osteoarthritis
La osteoartritis es una enfermedad degenerativa caracterizada por la alteración estructural y funcional
de las articulaciones sinoviales. El cartílago articular experimenta degeneración progresiva
acompañada de formación de osteofitos, engrosamiento del hueso subcondral, hipertrofia de la
cápsula articular y presencia de inflamación local (Calcinotto et al., 2019; Moiseeva et al., 2023). Estos
cambios estructurales se traducen clínicamente en dolor crónico y limitación progresiva de la
movilidad.
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Los condrocitos mantienen el cartílago mediante la síntesis de componentes de la matriz
extracelular. Sin embargo, cuando entran en senescencia, disminuye su capacidad biosintética y
adquieren un fenotipo secretor proinflamatorio, lo que contribuye a la degradación del tejido articular
(Calcinotto et al., 2019; McHugh & Gil, 2018). La edad avanzada y el desgaste mecánico acumulado
son factores de riesgo importantes para la osteoartritis (McHugh & Gil, 2018; Moiseeva et al., 2023).
En esta patología, condrocitos y fibroblastos sinoviales senescentes presentan marcadores como SA-
β-gal, sobreexpresión de p16 y aumento en la producción de metaloproteinasas de matriz. Su
acumulación se correlaciona con la edad, la gravedad y la progresión de la enfermedad (Calcinotto et
al., 2019; McHugh & Gil, 2018; Moiseeva et al., 2023). Modelos animales muestran que la presencia
local de células senescentes induce daño del cartílago, osteofitos, dolor y pérdida de movilidad,
evidenciando su rol activo en la patogénesis.
En pacientes con osteoartritis se observan niveles elevados de IL-6 y aumento de vesículas
extracelulares en líquido sinovial, reforzando la participación de mecanismos inflamatorios y de
señalización intercelular. Experimentos de parabiosis muestran que ratones envejecidos expuestos a
circulación de ratones jóvenes desarrollan formas menos severas de la enfermedad, sugiriendo la
influencia de factores circulantes sistémicos (Moiseeva et al., 2023).
La eliminación de células senescentes positivas para p16^INK4a reduce la degeneración del
cartílago asociada a la edad, evidenciada por mayor grosor del cartílago, aumento de proteoglicanos y
mejora de parámetros histológicos. Los condrocitos senescentes inhiben la proliferación y
condrogénesis, además de inducir apoptosis y senescencia en células madre mesenquimales de médula
ósea, tanto in vitro como in vivo.
En conjunto, la evidencia respalda que la acumulación de células senescentes no solo es un factor
predisponente, sino un impulsor activo de la progresión de la osteoartritis. Por ello, la eliminación
selectiva de células senescentes se perfila como una estrategia terapéutica prometedora para retrasar o
atenuar la progresión de la enfermedad (Calcinotto et al., 2019; Moiseeva et al., 2023).
Enfermedades cardiovasculares
Las enfermedades cardiovasculares constituyen una de las principales causas de mortalidad a nivel
mundial, especialmente en poblaciones envejecidas. La acumulación de células senescentes en el
sistema cardiovascular contribuye al deterioro de la función cardíaca y favorece el desarrollo de
patologías asociadas al envejecimiento, como la aterosclerosis, el infarto de miocardio, la enfermedad
valvular y la insuficiencia cardíaca.
Diversos tipos celulares cardíacos pueden entrar en senescencia tanto durante el envejecimiento
fisiológico como en el contexto de enfermedad. En cardiomiocitos humanos y murinos envejecidos, la
senescencia puede ser inducida por daño persistente en el ADN telomérico, promovido por disfunción
mitocondrial, independientemente de la división celular o de la longitud telomérica.
Este daño activa vías de señalización asociadas a senescencia, como p16^INK4a y p21^CIP1, y
conduce a la secreción de un SASP atípico que incluye factores como GDF15, TGF-β2 y EDN3
(Moiseeva et al., 2023). En este contexto, la atrofia progresiva de los cardiomiocitos contribuye a la
vulnerabilidad miocárdica en individuos de edad avanzada y puede favorecer la aparición de eventos
isquémicos, como el infarto de miocardio (McHugh & Gil, 2018).
La aterosclerosis se inicia con la acumulación de lipoproteínas en la íntima arterial, lo que induce la
activación de células endoteliales y musculares lisas vasculares. Estas células activadas desencadenan
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una respuesta inflamatoria caracterizada por el reclutamiento de monocitos, que se diferencian en
macrófagos cargados de lípidos, contribuyendo a la formación de la placa aterosclerótica.
Tanto las células endoteliales como las musculares lisas vasculares presentes en placas humanas
muestran una mayor expresión de marcadores de senescencia, incluyendo SA-β-gal, p16 y p21.
Estudios genéticos sugieren que la senescencia podría ejercer inicialmente un papel protector, ya que
individuos portadores de polimorfismos en CDKN2A asociados con menor expresión de p16
presentan un mayor riesgo de desarrollar aterosclerosis (Calcinotto et al., 2019).
No obstante, la evidencia indica que la senescencia celular desempeña funciones perjudiciales en
etapas tempranas y avanzadas de la enfermedad. En modelos murinos Ldlr^-/- alimentados con dieta
aterogénica, se observaron estrías grasas tempranas con macrófagos cargados de lípidos positivos para
SA-β-gal y sobreexpresión de CCL2 y VCAM1, favoreciendo el reclutamiento adicional de monocitos.
Tras periodos prolongados de dieta, estos animales desarrollaron placas avanzadas compuestas por
células endoteliales, musculares lisas y macrófagos senescentes que incrementaban la expresión de
metaloproteinasas del SASP, como MMP12 y MMP13, contribuyendo a la inestabilidad de la placa. En
conjunto, estos hallazgos respaldan un papel dual de la senescencia en la aterosclerosis: el arresto
proliferativo puede limitar el crecimiento celular excesivo, pero la secreción de factores
proinflamatorios y proteolíticos favorece la progresión y complicación de la enfermedad (Calcinotto et
al., 2019).
Enfermedad renal crónica
La enfermedad renal crónica (ERC) comprende un conjunto de patologías caracterizadas por
glomeruloesclerosis progresiva, fibrosis intersticial, atrofia tubular y deterioro gradual de la función
renal. Tanto la acumulación de células senescentes en el riñón como el riesgo de desarrollar ERC
aumentan con la edad (Moiseeva et al., 2023). En individuos de edad avanzada, es frecuente la
disminución de la tasa de filtración glomerular y del volumen cortical renal, lo que puede conducir a
glomeruloesclerosis y pérdida de nefronas.
Estas alteraciones se asocian con un incremento en la expresión de marcadores de senescencia como
p16^INK4a y p53 (McHugh & Gil, 2018). En biopsias renales de pacientes con ERC se han identificado
células senescentes en compartimentos glomerulares, tubulares e intersticiales mediante tinción para
p16^INK4a, y la presencia de componentes del SASP, como TNF-α e IL-6, se correlaciona con
progresión más rápida de la enfermedad (Moiseeva et al., 2023).
La manipulación experimental de la senescencia en el riñón ha mostrado resultados variables. En
algunos estudios, la eliminación de células senescentes protegió frente a glomeruloesclerosis y mejoró
la función renal en modelos murinos envejecidos (McHugh & Gil, 2018).
De manera similar, modelos de nefropatía diabética deficientes en p21^CIP1 y p27^KIP1 mostraron
protección frente a proteinuria y expansión glomerular. En contraste, la deficiencia de p16^INK4a se
asoció con fibrosis exacerbada en modelos de obstrucción ureteral unilateral, aunque también con
mejor recuperación funcional tras lesión por isquemia-reperfusión y menor atrofia y fibrosis en
modelos de trasplante renal.
Estos hallazgos sugieren que el papel de la senescencia en la ERC es altamente dependiente del
contexto y del tipo de lesión renal, lo que resalta la complejidad de su función biológica y la necesidad
de estudios adicionales para definir con mayor precisión su potencial como diana terapéutica
(Moiseeva et al., 2023).
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Diabetes tipo 2
La edad avanzada constituye uno de los principales factores de riesgo para el desarrollo de diabetes
tipo 2 (DM2). Estudios de asociación del genoma completo han identificado variantes en el locus
INK4/ARF, lo que sugiere una relación entre la regulación de la senescencia celular y la susceptibilidad
a esta enfermedad metabólica (McHugh & Gil, 2018).
En modelos murinos de diabetes se han detectado niveles elevados de marcadores de senescencia
en células β pancreáticas, junto con mayor expresión de IL-1β. La sobreexpresión de p16^INK4a se
asocia con menor capacidad regenerativa, reducción en la proliferación de los islotes y mayor
predisposición a alteraciones glucémicas leves.
Sin embargo, evidencia reciente sugiere que p16^INK4a también podría cumplir funciones
beneficiosas en la fisiología pancreática. Se ha observado que esta proteína puede potenciar la secreción
de insulina y contribuir a una mejor homeostasis glucémica.
Algunos estudios muestran que los islotes pancreáticos de ratones envejecidos secretan más
insulina en respuesta a la glucosa que los de animales jóvenes. Esto indica que la capacidad secretora
no depende exclusivamente de la proliferación o regeneración insular. En conjunto, estos hallazgos
evidencian que el papel de la senescencia en la homeostasis glucémica es complejo y aún debatido
(McHugh & Gil, 2018; Calcinotto et al., 2019).
Estrategias Terapéuticas
El envejecimiento se asocia con un aumento en el riesgo de desarrollar enfermedades crónicas,
síndromes geriátricos, deterioro funcional progresivo y mayor mortalidad. Dado que la senescencia
celular contribuye a múltiples patologías relacionadas con la edad, existe un creciente interés en
estrategias orientadas a mitigar o eliminar sus efectos adversos.
En este contexto, durante la última década ha emergido la senoterapia, definida como el conjunto
de intervenciones dirigidas específicamente contra células senescentes y sus efectos biológicos, con el
objetivo de extender la longevidad y mejorar la calidad de vida (Kudlova et al., 2022).
Las estrategias senoterapéuticas con potencial aplicación clínica pueden clasificarse en cuatro
grandes grupos:
1. Senolíticos: terapias farmacológicas diseñadas para inducir selectivamente la apoptosis de
células senescentes y reducir su número en los tejidos.
2. Senomórficos: fármacos orientados a modular o suprimir la secreción de factores del SASP sin
eliminar necesariamente las células senescentes.
3. Intervenciones no farmacológicas: estrategias dirigidas a prevenir o retrasar la acumulación de
células senescentes, como modificaciones en el estilo de vida o intervenciones metabólicas.
4. Inmunoterapia: aproximaciones basadas en potenciar la eliminación de células senescentes
mediante el sistema inmunitario (Amaya-Montoya et al., 2020; Kim & Kim, 2019).
En conjunto, estas aproximaciones representan un campo emergente con un potencial significativo
para el tratamiento de enfermedades asociadas al envejecimiento; sin embargo, su aplicación clínica
aún requiere mayor validación en estudios preclínicos y ensayos controlados en humanos.
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Senolíticos
Los senolíticos son compuestos capaces de eliminar selectivamente células senescentes o reducir su
carga tisular (Amaya-Montoya et al., 2020). Se han identificado diversas clases de agentes senolíticos:
inhibidores de quinasas, de la familia Bcl-2, compuestos naturales, inhibidores de la interacción p53,
de HSP90, UBX0101 e inhibidores de histona desacetilasas (HDAC) (Kim & Kim, 2019).
Los primeros senolíticos descritos fueron dasatinib, inhibidor de tirosina quinasas, y quercetina, un
flavonoide. Estudios in vitro mostraron que dasatinib elimina preadipocitos senescentes, mientras que
quercetina actúa sobre células endoteliales y mesenquimales. La combinación D+Q redujo la carga de
células senescentes en modelos murinos envejecidos, irradiados y progeroides, aumentando la
esperanza de vida y disminuyendo patologías asociadas al envejecimiento (Kim & Kim, 2019; Amaya-
Montoya et al., 2020).
Además, D+Q mejoró el curso de enfermedades relacionadas con la edad, como envejecimiento
cardíaco, aterosclerosis, osteoporosis, fibrosis pulmonar, esteatosis hepática y Alzheimer. En modelos
murinos redujo la fragilidad y mejoró parámetros funcionales como actividad física, fuerza y peso
corporal. En humanos, estudios preliminares mostraron mejoría en la función física en pacientes con
fibrosis pulmonar idiopática y reducción de marcadores de senescencia en nefropatía diabética
(Witham et al., 2023; Prieto et al., 2020).
El reconocimiento de que las células senescentes sobreviven gracias a proteínas antiapoptóticas
como Bcl-2 y Bcl-xL impulsó el desarrollo de inhibidores dirigidos a esta familia. Entre ellos destacan
ABT-263 (navitoclax), ABT-737, A1331852 y A1155463 (Kim & Kim, 2019). Navitoclax promueve la
liberación de factores proapoptóticos y reduce la carga de células senescentes en modelos murinos
expuestos a radiación o quimioterapia (Amaya-Montoya et al., 2020).
ABT-737 eliminó fibroblastos IMR90 senescentes inducidos por etopósido, H-Ras o replicación in
vitro. A1331852 y A1155463, inhibidores selectivos de Bcl-xL, indujeron apoptosis en células
endoteliales senescentes y fibroblastos irradiados, aunque no en preadipocitos. A1331852 redujo
fibrosis hepática y factores SASP en modelos murinos de colangitis esclerosante primaria (Kim & Kim,
2019).
Los inhibidores de HSP90, como geldanamicina y tanespimicina, inducen apoptosis en fibroblastos
embrionarios senescentes. La administración de 17-DMAG en ratones progeroides redujo alteraciones
asociadas a la edad, mejoró la condición física y disminuyó la expresión de p16^INK4a en riñón,
prolongando la esperanza de vida saludable (Amaya-Montoya et al., 2020; Kim & Kim, 2019).
Entre los compuestos naturales con actividad senolítica destacan fisetina, piperlongumina y
curcumina. La fisetina, un polifenol presente en frutas y vegetales, elimina selectivamente células
endoteliales senescentes, reduciendo p16^INK4a, p21^CIP1 y factores SASP en modelos murinos
envejecidos y progeroides, así como en explantes de tejido adiposo humano (Wissler et al., 2020;
Amaya-Montoya et al., 2020; Kim & Kim, 2019).
Otros enfoques incluyen inhibir interacciones críticas para la supervivencia de células senescentes,
como FOXO4–p53 o MDM2–p53 (Zhang et al., 2022). UBX0101, inhibidor de MDM2/p53, indujo
apoptosis en células senescentes y atenuó la progresión de osteoartritis en modelos murinos. El péptido
FOXO4-DRI bloquea FOXO4–p53 y mejoró función física y renal en modelos murinos envejecidos
(Amaya-Montoya et al., 2020; Kim & Kim, 2019).
El desarrollo de senolíticos apunta a terapias específicas y selectivas para subpoblaciones celulares
relevantes en distintas patologías. No obstante, dada la complejidad de las enfermedades asociadas al
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envejecimiento, será fundamental determinar si la senólisis aislada es suficiente o si requiere
combinarse con otras estrategias terapéuticas (Prieto et al., 2020).
Senomorficos
Los senomórficos, también denominados senostáticos, son compuestos que atenúan los efectos
perjudiciales del fenotipo secretor asociado a la senescencia (SASP) o suprimen características de la
senescencia sin inducir la muerte de las células senescentes. La mayoría actúa interfiriendo en
reguladores transcripcionales del SASP, incluyendo inhibidores de ATM, p38 MAPK, JAK/STAT y
moduladores de las vías NF-κB y mTOR. A diferencia de los senolíticos, que pueden administrarse de
manera intermitente, una limitación potencial de los senomórficos es que probablemente requieran
administración continua para mantener su efecto (Zhang et al., 2022).
Dentro de los compuestos anti-SASP destacan fármacos previamente aprobados para otras
indicaciones que han mostrado propiedades antisenescencia en estudios in vitro, modelos animales e
investigaciones traslacionales. Entre ellos, la metformina ha demostrado bloquear el SASP en
fibroblastos transformados y asociarse con mayor longevidad y extensión del período de vida
saludable, independientemente de su efecto antihiperglucemiante (Amaya-Montoya et al., 2020).
En modelos murinos, suprime el SASP y aumenta la esperanza de vida; en pacientes con diabetes,
se ha vinculado con menor mortalidad y reducción de enfermedades relacionadas con la edad. Estos
hallazgos respaldan el ensayo clínico TAME (Targeting Aging with Metformin), que evalúa si este
fármaco puede retrasar la aparición de condiciones asociadas al envejecimiento (Witham et al., 2023).
Otro agente relevante es la rapamicina (sirolimus), un inmunosupresor que, al inhibir mTOR,
reduce la transcripción de componentes del SASP y favorece la autofagia (Amaya-Montoya et al., 2020).
En modelos murinos, dosis bajas disminuyen el SASP y prolongan la esperanza de vida (Witham et
al., 2023). Cabe señalar que algunos compuestos pueden presentar efectos duales dependiendo del tipo
celular y la dosis. Por ejemplo, la procianidina C1 actúa como senomórfico a bajas concentraciones y
como senolítico a dosis más elevadas (Zhang et al., 2022).
Los inhibidores de la vía JAK/STAT constituyen otro grupo con propiedades anti-SASP. Esta vía
regula múltiples respuestas proinflamatorias y su inhibición reduce la senoinflamación, atenúa la
disfunción tisular asociada a la edad y mejora la función física en ratones envejecidos (Amaya-Montoya
et al., 2020; Kim & Kim, 2019). Dado que varios inhibidores de JAK ya se emplean en enfermedades
autoinmunes, su potencial en el contexto de la senescencia celular merece evaluación clínica.
La senoinflamación o “inflammaging” se caracteriza por ser crónica, estéril, de bajo grado y
persistente. El factor de transcripción NF-κB desempeña un papel central en este proceso; por ello, su
inhibición representa un objetivo terapéutico relevante. Un péptido inhibidor de IKK redujo la
senescencia celular in vitro e in vivo y retrasó manifestaciones relacionadas con la edad en ratones
progeroides Ercc1−/− (Kim & Kim, 2019).
Entre otros candidatos se encuentra el inhibidor de ATM KU-60019, que en modelos experimentales
promovió la recuperación de la función lisosomal/autofágica, la mejora mitocondrial y la
reprogramación metabólica (Kim & Kim, 2019). Asimismo, se han descrito compuestos naturales con
potencial senomórfico, como juglanina, quercetina-3-O-β-D-glucurónido, (−)-loliolide y quercetagetina
3,4’-dimetil éter, los cuales redujeron la actividad SA-β-gal y los niveles de p53 en fibroblastos dérmicos
humanos y células endoteliales de vena umbilical humana (Kim & Kim, 2019).
Finalmente, las células madre embrionarias y sus medios condicionados (ESC-CM) se han
propuesto como estrategias con potencial senomórfico. El ESC-CM y sus factores derivados, incluidos
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factores de crecimiento y microARN, mejoraron el SASP mediante vías mediadas por PDGF y FGF y
aceleraron la cicatrización en modelos murinos. En particular, el microARN mmu-miR-291a-3p,
presente en exosomas de células madre embrionarias, mitigó el SASP a través de la vía TGFBR2-p21 y
contribuyó a la regeneración tisular en ratones envejecidos (Kim & Kim, 2019).
Estrategias no farmacológicas
Dieta
Una estrategia terapéutica alternativa para contrarrestar la senescencia celular es la adopción de dietas
ricas en compuestos de origen vegetal, especialmente aquellas con alto contenido de flavonoides, como
la dieta mediterránea. Estos patrones alimentarios podrían modular procesos asociados a la
senescencia celular mediante acciones senolíticas y senomórficas. No obstante, aún no se ha establecido
si estos efectos se traducen en beneficios sostenidos a largo plazo (Witham et al., 2023).
La restricción calórica reducción de la ingesta energética por debajo de los requerimientos
habituales, manteniendo una nutrición adecuada ha mostrado efectos consistentes en modelos
animales, asociados a menor acumulación de células senescentes. En contraste, la obesidad se relaciona
con un aumento en la generación de estas células (Witham et al., 2023).
En ratones adultos, una restricción calórica del 26 % durante tres meses disminuyó células
senescentes en tejidos de rápida proliferación, como el intestino, y en tejidos de proliferación más lenta,
como el hígado. En humanos, un estudio en mucosa colónica mostró que individuos con restricción
calórica voluntaria del 30 % durante más de diez años presentaban menor expresión de p16^INK4a y
concentraciones reducidas de IL-6 (Amaya-Montoya et al., 2020).
En modelos murinos, la restricción calórica previno la acumulación de tejido adiposo y la aparición
de focos de daño en el ADN asociados a los telómeros en hepatocitos. Evidencia reciente indica que
incluso neuronas postmitóticas pueden adquirir un fenotipo senescente, el cual puede atenuarse
mediante una dieta hipocalórica.
Entre los mecanismos propuestos se incluyen la reducción de especies reactivas de oxígeno (ROS),
el aumento de la autofagia, la mayor expresión de sirtuinas y la optimización de la respuesta al daño
en el ADN. A nivel sistémico, la restricción calórica se asocia con menor disponibilidad de IGF-1, un
inductor reconocido de senescencia celular a largo plazo (Amaya-Montoya et al., 2020).
Estrategias no farmacológicas
Ejercicio
El ejercicio físico ejerce múltiples efectos beneficiosos sobre los mecanismos biológicos implicados en
enfermedades asociadas a la edad. Parte de sus beneficios sobre la salud y la funcionalidad podrían
estar mediados por su impacto en la senescencia celular. Estudios en modelos animales y humanos
respaldan su potencial como estrategia senoterapéutica no farmacológica (Witham et al., 2023).
Entre los mecanismos propuestos se incluyen la mejora en la reparación del ADN y en la
inmunosenescencia. También se ha descrito regulación positiva de citocinas antiinflamatorias y
disminución de marcadores de inflamación sistémica, incluidos componentes del SASP. Estos efectos
contribuyen a un entorno tisular más homeostático.
Asimismo, el ejercicio puede activar la telomerasa y reducir la expresión de reguladores del ciclo
celular asociados a la senescencia, como p16^INK4a y p53. Estos hallazgos sugieren un posible efecto
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protector frente a la acumulación de células senescentes. Sin embargo, aún es limitada la evidencia
sobre la interacción molecular entre ejercicio y dieta en este contexto (Witham et al., 2023).
Inmunoterapia
Las células senescentes activan respuestas inmunitarias innatas y adaptativas que favorecen su
eliminación y contribuyen a la homeostasis tisular (Kim & Kim, 2019). En condiciones fisiológicas,
secretan factores del SASP y expresan antígenos de superficie que reclutan linfocitos T, macrófagos,
células NK y neutrófilos (Zhang et al., 2022). Este proceso participa en fenómenos como la
cicatrización y el desarrollo embrionario.
Sin embargo, el deterioro de la vigilancia inmunitaria asociado al envejecimiento facilita su
acumulación progresiva (Kim & Kim, 2019). Además, estas células pueden activar programas de
supresión inmunitaria que favorecen su evasión (Zhang et al., 2022). Esta persistencia contribuye al
desarrollo de enfermedades relacionadas con la edad.
En este contexto, la inmunoterapia orientada a potenciar su reconocimiento y eliminación surge
como estrategia prometedora. Estas aproximaciones explotan el “surfaceoma senescente”, integrado
por proteínas sobreexpresadas como B2M, uPAR, DPP4, GPNMB, CD9 y receptores NOTCH (Zhang
et al., 2022). Dichas moléculas constituyen potenciales dianas terapéuticas.
Las células senescentes también sobreexpresan ligandos como MICA y ULBP2 del receptor
NKG2D en células NK. Este mecanismo favorece su eliminación y ha sido vinculado con la reducción
de fibrosis hepática. Estrategias como linfocitos CAR-T dirigidos a NKG2D podrían redirigirse hacia
la depuración senescente (Kim & Kim, 2019).
En modelos experimentales, células CAR-T dirigidas contra uPAR erradicaron células senescentes
in vitro e in vivo. De forma similar, se propone el desarrollo de células NK-CAR o macrófagos-CAR
con actividad citotóxica específica (Zhang et al., 2022). Estas tecnologías amplían el potencial de la
inmunoterapia senolítica.
Otra estrategia es la citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos (ADCC). En este enfoque,
anticuerpos específicos marcan células senescentes para su eliminación por células inmunes. Un
ejemplo es el uso de anticuerpos anti-DPP4 para dirigir células NK hacia células DPP4-positivas (Kim
& Kim, 2019).
Los conjugados anticuerpo-fármaco (ADC) representan una alternativa adicional. Un ADC
experimental dirigido contra B2M y conjugado con duocarmicina indujo muerte selectiva tras su
internalización (Zhang et al., 2022). Asimismo, nanopartículas con anticuerpos anti-CD9 han
permitido dirigir fármacos hacia fibroblastos senescentes (Kim & Kim, 2019).
La vacunación senolítica también ha mostrado resultados prometedores en modelos murinos
progeroides. Una vacuna basada en péptidos de GPNMB redujo células senescentes y mejoró
fenotipos asociados al envejecimiento. Se han propuesto además anticuerpos neutralizantes contra
componentes del SASP, aunque su eficacia específica requiere validación clínica (Zhang et al., 2022).
En conjunto, diversas proteínas de membrana han sido identificadas como posibles dianas
terapéuticas. No obstante, es necesario caracterizar con mayor precisión los antígenos específicos
según el tipo celular. Este conocimiento permitirá desarrollar estrategias más selectivas y seguras
para mitigar el impacto del envejecimiento (Kim & Kim, 2019).
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4. Discusión
La senescencia celular es un proceso biológico con un papel dual en el envejecimiento y la fisiología
tisular (McHugh & Gil, 2018; Roger et al., 2021). Actúa como mecanismo protector al impedir la
proliferación de células con daño genético y favorecer la reparación tisular. Su función supresora
tumoral la posiciona como un mecanismo adaptativo conservado.
En contextos fisiológicos, contribuye a la homeostasis mediante la detención estable del ciclo celular
y la activación transitoria del SASP (Salama et al., 2014). Este programa resulta relevante en el
desarrollo embrionario y la cicatrización. Además, reduce la susceptibilidad a la transformación
neoplásica (Calcinotto et al., 2019).
Cuando la depuración inmunitaria es ineficiente, las células senescentes persisten y adquieren un
carácter perjudicial (Wissler Gerdes et al., 2020). La acumulación progresiva y la secreción sostenida
del SASP generan inflamación crónica de bajo grado. Este cambio constituye el eje de la paradoja
biológica de la senescencia.
En el sistema cardiovascular, se asocia con disfunción endotelial y rigidez vascular (Zhang et al.,
2022). En miocardiocitos, el daño telomérico y el estrés mitocondrial favorecen inflamación persistente
(Eppard et al., 2024). En el sistema nervioso, su acumulación contribuye a la neuroinflamación (Kritsilis
et al., 2018).
En tejidos musculoesqueléticos y conectivos, acelera procesos degenerativos relacionados con la
edad (Prieto et al., 2020). En el riñón, se vincula con fibrosis progresiva (Witham et al., 2023). A nivel
metabólico, interfiere con la señalización insulínica y la homeostasis energética (Kwon et al., 2019).
Gran parte de la evidencia proviene de modelos animales, por lo que su extrapolación a humanos
requiere cautela. Sus efectos dependen del tipo celular y del microambiente tisular (Moiseeva et al.,
2023). La senescencia debe entenderse como un proceso dinámico y contextual.
Este marco ha impulsado el desarrollo de terapias senoterapéuticas (Kim & Kim, 2019). Los
senolíticos reducen la carga senescente en modelos experimentales (Zhang et al., 2022). Los
senomórficos atenúan el SASP modulando vías inflamatorias y metabólicas (Zhu et al., 2021).
La aplicación clínica requiere identificar biomarcadores específicos y definir umbrales patológicos.
La integración de enfoques farmacológicos e inmunoterapéuticos podría mejorar la eficacia.
Comprender su dualidad será clave para diseñar intervenciones más precisas y seguras frente al
envejecimiento.
5. Conclusiones
La senescencia celular cumple un papel dual: limita la proliferación de células dañadas y participa en
procesos como la cicatrización y el desarrollo embrionario. Sin embargo, cuando su eliminación es
ineficiente y se acumula de forma crónica, genera un entorno proinflamatorio. La secreción persistente
del fenotipo secretor asociado a la senescencia (SASP) altera la homeostasis tisular. Este proceso se
vincula estrechamente con el deterioro funcional asociado al envejecimiento.
Entre las patologías relacionadas se encuentra la osteoartritis, donde los condrocitos senescentes
favorecen la degradación del cartílago. La fibrosis hepática y pulmonar se asocia con la activación
prolongada de fibroblastos senescentes. En la diabetes tipo 2, la disfunción de células pancreáticas y
adipocitos afecta el metabolismo de la glucosa. Asimismo, en enfermedades cardiovasculares y
neurodegenerativas, la acumulación celular acelera la progresión del daño crónico.
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Frente a este panorama, las terapias senoterapéuticas representan una estrategia con potencial
traslacional. La restricción calórica y el ejercicio modulan vías metabólicas e inflamatorias implicadas
en la senescencia. Los senomórficos, como la metformina y la rapamicina, atenúan el SASP y se evalúan
clínicamente. Los senolíticos, en cambio, eliminan selectivamente células senescentes y han mostrado
beneficios en estudios preclínicos.
La inmunoterapia amplía estas alternativas al potenciar la eliminación específica de células
senescentes mediante tecnologías como CAR-T, CAR-NK, anticuerpos dirigidos y vacunas senolíticas.
Estas intervenciones buscan prolongar la longevidad y el período de vida saludable. No obstante,
persisten desafíos relacionados con la especificidad, los biomarcadores y la seguridad a largo plazo. El
avance del campo dependerá de una comprensión más precisa de los efectos adaptativos y
perjudiciales de la senescencia celular.
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Transparencia
Conflicto de interés
La autora declara que no existen conflictos de interés de naturaleza alguna como parte de la presente
investigación.
Fuente de financiamiento
La autora financia completamente la investigación.
Contribución de autoría
Gabriela Salomé Morales Ramos: Conceptualización, metodología, software, validación, análisis
formal, investigación, gestión de datos, visualización, redacción - preparación del borrador original,
redacción - revisión y edición, financiamiento, administración del proyecto, recursos, supervisión.
La autora intervino de manera activa en el análisis de los resultados, revisión y aprobación del texto
final del artículo.
